Ensayos clínicos de fase I y terapias avanzadas: conclusiones de la jornada de Qube en Madrid
El 8 de julio, Qube Technology Park, en Tres Cantos (Madrid), acogió una jornada dedicada a los ensayos clínicos de fase I en España que reunió a especialistas de unidades de investigación clínica, hospitales, CRO, consultoría regulatoria, centros de investigación orientados al paciente y laboratorios bioanalíticos.
La jornada, organizada por Net-Pharma Hub, Fundación Teófilo Hernando y Advanthera, permitió abordar los retos científicos, operativos y regulatorios de los estudios de primera administración en humanos y del desarrollo clínico de terapias avanzadas.
SmartBio Analytics participó en la mesa redonda sobre ensayos clínicos con medicamentos de terapias avanzadas, aportando la perspectiva de una CRO especializada en bioanálisis que apoya el desarrollo no clínico y clínico.
Una visión multidisciplinar de los ensayos clínicos de primera administración en humanos
La primera mesa redonda se centró en la primera administración en humanos y en el papel de las unidades españolas de ensayos clínicos de fase I.
En la sesión participaron:
Alberto Borobia, jefe de la Unidad Central de Investigación Clínica y Ensayos Clínicos del Hospital Universitario La Paz.
La mesa abordó varios factores necesarios para desarrollar con éxito un ensayo clínico de fase I: un diseño adecuado del estudio, la preparación operativa, los sistemas de gestión de calidad, la seguridad de los pacientes y la coordinación entre promotores, hospitales, unidades clínicas, laboratorios y profesionales del ámbito regulatorio.
Los estudios de primera administración en humanos marcan una transición crítica entre el desarrollo no clínico y la evaluación clínica. En esta etapa, disponer de datos fiables de farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y biomarcadores resulta esencial para comprender el comportamiento de un nuevo candidato terapéutico en humanos.
En este punto cobra especial importancia contar con un colaborador cualificado en bioanálisis clínico. Se necesitan métodos bioanalíticos robustos y sensibles que generen datos fiables de concentración y permitan fundamentar el escalado de dosis, la evaluación de la exposición y la interpretación farmacocinética.
Las terapias avanzadas requieren una estrategia integral de desarrollo
La segunda mesa redonda se centró en los ensayos clínicos con terapias avanzadas y en la necesidad de adoptar una perspectiva integral del desarrollo.
Carolina Egea, directora de Desarrollo de Negocio de Advanthera, moderó la sesión, en la que participaron:
El debate combinó perspectivas científicas, regulatorias, clínicas, operativas y bioanalíticas.
Una de las principales conclusiones fue que las terapias avanzadas evolucionan con gran rapidez y que el marco en el que se desarrollan debe adaptarse continuamente a su complejidad científica y tecnológica.
Por ello, quienes desarrollan terapias celulares, terapias génicas y otros medicamentos de terapias avanzadas (ATMP) necesitan colaboradores con experiencia capaces de anticipar los retos de todo el proceso de desarrollo.
Entre estos colaboradores pueden encontrarse consultores regulatorios, CRO clínicas, CDMO, unidades hospitalarias, laboratorios especializados y CRO de bioanálisis bajo BPL.
Por qué el bioanálisis plantea retos específicos en las terapias avanzadas
La estrategia bioanalítica de una terapia avanzada puede ser considerablemente más compleja que la utilizada para una molécula pequeña convencional.
En un compuesto farmacéutico tradicional, el principal objetivo bioanalítico suele ser cuantificar el principio activo o sus metabolitos en matrices biológicas mediante bioanálisis por LC-MS/MS con métodos validados.
Los medicamentos biológicos pueden requerir, además, ensayos de unión a ligando, análisis de biomarcadores farmacodinámicos y ensayos de inmunogenicidad.
Las terapias avanzadas pueden necesitar un abanico aún más amplio de evaluaciones analíticas, entre ellas:
Cuantificación del genoma del vector.
Detección del transgén y análisis de su expresión.
Persistencia y expansión celular.
Estudios de biodistribución.
Estudios de excreción y liberación (shedding).
Evaluaciones farmacocinéticas o de cinética celular.
Ensayos de inmunogenicidad.
Análisis de biomarcadores.
Detección de partículas virales competentes para la replicación, cuando proceda.
Evaluación de la actividad biológica y de la persistencia del tratamiento.
El programa analítico concreto depende de la plataforma terapéutica, la vía de administración, el mecanismo biológico y los riesgos de seguridad asociados.
Por ello, el plan bioanalítico debe plantearse desde las primeras etapas del desarrollo, sin esperar a que se acerque el inicio del ensayo clínico.
El bioanálisis bajo BPL y los ensayos bajo NCF tienen finalidades diferentes
Otro aspecto relevante del desarrollo de terapias avanzadas es comprender la diferencia entre el bioanálisis bajo BPL y los ensayos analíticos bajo normas de correcta fabricación (NCF o GMP).
Los ensayos bajo NCF se centran principalmente en la fabricación y el control de calidad del medicamento. Pueden incluir pruebas de identidad, pureza, potencia, esterilidad, estabilidad y liberación de lotes.
El bioanálisis regulado por BPL se centra, por lo general, en el análisis fiable de muestras biológicas generadas durante estudios no clínicos de seguridad. Estos datos pueden respaldar evaluaciones farmacocinéticas, toxicocinéticas, de biodistribución o de shedding.
Durante el desarrollo clínico, el trabajo bioanalítico también debe seguir un marco regulado de calidad adecuado, con métodos validados, registros trazables, procedimientos controlados y una revisión fiable de los datos.
Elegir un laboratorio con experiencia en bioanálisis regulado ayuda a garantizar que los métodos analíticos sean Fit-for-Purpose y que los datos resultantes puedan superar la evaluación de las autoridades regulatorias.
Desarrollo de métodos bioanalíticos para ensayos clínicos de fase I
Antes de analizar las muestras clínicas, el método bioanalítico debe desarrollarse y validarse conforme a su uso previsto.
En los estudios farmacocinéticos convencionales, esto suele implicar la validación de parámetros como:
Selectividad.
Sensibilidad.
Modelo de calibración.
Exactitud.
Precisión.
Recuperación.
Efectos de matriz.
Estabilidad.
Integridad de la dilución.
Arrastre (carry-over).
En el caso de las moléculas pequeñas y de muchos péptidos, estos estudios suelen realizarse mediante métodos bioanalíticos por LC-MS/MS acordes con los principios de ICH M10.
En las terapias avanzadas, sin embargo, las guías habituales de validación no siempre abarcan todas las plataformas analíticas ni todas las variables biológicas posibles.
Los métodos basados en qPCR, ddPCR, citometría de flujo, ensayos de unión a ligando o tecnologías analíticas celulares pueden necesitar una estrategia de validación más específica, basada en riesgos y Fit-for-Purpose.
En cualquier caso, el método debe demostrar que responde de forma fiable a la cuestión científica y regulatoria para la que se ha diseñado.
El papel de la qPCR y la ddPCR en el bioanálisis de medicamentos de terapias avanzadas
Las técnicas moleculares adquieren cada vez más importancia en el bioanálisis de terapias génicas y el bioanálisis de terapias celulares.
La PCR cuantitativa y la PCR digital en gotas pueden utilizarse para evaluar:
Número de copias del vector.
Presencia del transgén.
Biodistribución en los distintos tejidos.
Persistencia en sangre u órganos diana.
Liberación a través de excretas o secreciones.
Persistencia de células modificadas genéticamente.
Detección de ácidos nucleicos a bajas concentraciones.
La ddPCR puede ser especialmente útil cuando se necesita cuantificación absoluta, alta sensibilidad o mayor tolerancia a la variabilidad de la amplificación.
No obstante, la idoneidad de la qPCR o la ddPCR debe evaluarse en cada proyecto. El tipo de muestra, la extracción de ácidos nucleicos, la secuencia diana, el intervalo de concentraciones previsto y la matriz biológica pueden influir considerablemente en el rendimiento del ensayo.
Estudios de biodistribución y shedding
Los estudios de biodistribución evalúan dónde se detecta un vector terapéutico, una población de células modificadas genéticamente o el material genético asociado tras su administración.
Estos estudios son especialmente relevantes cuando un tratamiento puede distribuirse fuera del tejido diana previsto o persistir durante un periodo prolongado.
Los estudios de shedding evalúan si el sujeto tratado libera material viral o modificado genéticamente a través de la orina, las heces, la saliva, las secreciones respiratorias u otras excretas.
Una señal molecular positiva no demuestra necesariamente la presencia de material viable o infeccioso. Según la señal detectada y el riesgo asociado, puede ser necesaria una caracterización adicional.
Por este motivo, la estrategia bioanalítica debe estar estrechamente vinculada a las características biológicas de la terapia y a la evaluación global de los riesgos no clínicos y clínicos.
España como entorno de referencia para el desarrollo clínico
Otra conclusión compartida en la jornada fue la sólida posición de España como entorno para la investigación clínica y el desarrollo de terapias avanzadas.
España reúne hospitales con experiencia, unidades especializadas de fase I, grupos de investigación académica, empresas biotecnológicas, CRO clínicas, expertos regulatorios, CDMO y laboratorios bioanalíticos.
Este ecosistema de colaboración es especialmente valioso para las terapias avanzadas, ya que una sola organización rara vez puede abarcar de forma independiente todo el recorrido científico, de fabricación, analítico, regulatorio y clínico.
Una buena coordinación entre todos los participantes puede reducir los riesgos del desarrollo, identificar antes las necesidades analíticas y mejorar la transición de la investigación no clínica a los ensayos de primera administración en humanos.
Cómo apoya SmartBio Analytics los programas clínicos y de terapias avanzadas
SmartBio Analytics es una CRO especializada en bioanálisis en Madrid que ofrece apoyo bioanalítico regulado a programas farmacéuticos, biotecnológicos y de investigación académica.
Nuestros servicios incluyen:
Desarrollo y validación de métodos bioanalíticos.
Bioanálisis bajo BPL para estudios no clínicos.
Bioanálisis de ensayos clínicos de fase I y fases posteriores.
Análisis de muestras farmacocinéticas y toxicocinéticas.
Bioanálisis por LC-MS/MS de moléculas pequeñas, péptidos y biomarcadores.
Desarrollo de ensayos de biodistribución y shedding.
Estrategias analíticas basadas en qPCR y ddPCR.
Cuantificación de biomarcadores.
Apoyo analítico relacionado con la inmunogenicidad.
Análisis de distribución tisular y matrices biológicas.
Apoyo científico y regulatorio para el diseño de estudios bioanalíticos.
Incorporar al laboratorio bioanalítico desde el principio permite a los promotores establecer requisitos realistas de sensibilidad, definir matrices biológicas adecuadas, optimizar los calendarios de muestreo y reducir el riesgo de encontrar limitaciones analíticas una vez iniciado el estudio.
Preguntas frecuentes
¿Qué papel tiene el bioanálisis en un ensayo clínico de fase I?
El bioanálisis genera datos cuantitativos sobre exposición al fármaco, farmacocinética, biomarcadores, inmunogenicidad y otras variables biológicas. Estos datos ayudan a los investigadores a evaluar las relaciones dosis-respuesta, la seguridad y el comportamiento de un tratamiento en humanos.
¿Qué hace una CRO de bioanálisis?
Una CRO de bioanálisis desarrolla, valida y aplica métodos analíticos para medir fármacos, metabolitos, biomarcadores, anticuerpos, ácidos nucleicos u otras dianas biológicas en muestras obtenidas durante estudios no clínicos o ensayos clínicos.
¿Cuándo se requiere bioanálisis bajo BPL?
El bioanálisis bajo BPL suele requerirse cuando se analizan muestras biológicas de estudios no clínicos de seguridad regulados para respaldar evaluaciones toxicocinéticas, farmacocinéticas, de biodistribución u otras variables de interés regulatorio.
¿Qué técnicas analíticas se utilizan para las terapias avanzadas?
Según el producto terapéutico, pueden emplearse técnicas como qPCR, ddPCR, citometría de flujo, ensayos de unión a ligando, LC-MS/MS, ensayos celulares y ensayos de inmunogenicidad.
¿Por qué conviene planificar el bioanálisis desde el principio?
La planificación temprana permite al promotor definir las muestras adecuadas, los tiempos de recogida, los requisitos de sensibilidad, las condiciones de almacenamiento y la estrategia de validación antes de iniciar el estudio. Esto reduce los riesgos operativos y regulatorios.
Construir el futuro del desarrollo de terapias avanzadas
Las terapias avanzadas tienen el potencial de transformar el tratamiento de enfermedades para las que las opciones terapéuticas actuales siguen siendo limitadas.
Hacer realidad ese potencial requerirá una colaboración estrecha entre investigadores, promotores, unidades clínicas, autoridades regulatorias, pacientes, CRO, CDMO y laboratorios bioanalíticos especializados.
La jornada de Qube puso de manifiesto tanto la complejidad de este ámbito como la solidez del ecosistema de investigación clínica de España.
En SmartBio Analytics aportamos nuestra experiencia en bioanálisis regulado, estudios bioanalíticos bajo BPL y tecnologías analíticas avanzadas para ayudar a que las terapias innovadoras avancen del desarrollo no clínico a la práctica clínica.
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